小分子药企围猎偶联药物

国产创新药又又又出海了。

9月3日，和黄医药将一款尚未进入临床的HMPL-A830抗体靶向偶联药物授权给GSK。

根据公告，GSK将获得HMPL-A830除中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾以外的全球开发和商业化权利。

而和黄医药将获得1.1亿美元首付款、最高11.85亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费，潜在总对价最高可达12.95亿美元。

虽然和黄医药需要承担全球I期开发项目的成本，但一款临床前分子拿到1.1亿美元的首付款，已经相当可观。不过，和黄医药这单出海，核心看点并不在交易金额。

过去几年，一批原本深耕小分子赛道的18A药企，纷纷将偶联药物纳入核心研发版图，走出了差异化的创新路线。

比如，和黄医药布局以小分子抑制剂为载荷的抗体靶向偶联药物（ATTC）；加科思将KRAS抑制剂、STING激动剂整合至抗体递送体系；英派药业依托合成致死小分子管线，搭建双载荷ADC平台；和誉医药也在早期管线中布局ADC项目。

和黄医药这笔重磅授权，预示着这类小分子药企的偶联药物跨界创新，正从概念构想落地为商业化现实。

偶联药物的布局

小分子药企布局偶联药物，早已算不得秘密。

早在2025年年报，和誉医药便披露了自身的ADC管线布局。进度最快的分子P020已经推进至先导化合物优化阶段。

P020的具体靶点、载荷和临床计划目前尚未公开，但这个管线释放出的信号很清楚：一家以小分子发现为基础的公司，也在尝试把抗体工程、靶点识别和小分子载荷放进同一套早期研发体系。

和誉医药并非孤例。时至今日，一批以小分子布局见长的18A企业，已经在偶联药物领域完成了具备深度的管线布局。

比如和黄医药，已经披露了两款代表性项目。

HMPL-A251是靶向HER2的PI3K/PIKK ATTC，2025年12月启动全球I/IIa期临床，用于HER2表达的晚期或转移性实体瘤患者。

HMPL-A580则是靶向EGFR的PI3K/PIKK ATTC。和黄医药在2026年AACR公布的临床前数据中称，A580在EGFR高表达、EGFR突变或PAM通路改变的肿瘤模型中表现出更强敏感性，并在EGFR阴性细胞与EGFR阳性细胞共培养时观察到旁观者效应。该项目已于2026年3月启动全球I期临床。

同样深耕小分子赛道的加科思，偶联药物已经成为其重要组成。

其中，JAB-BX467预计在Q4申报IND。JAB-BX467是一款HER2-STINGa iADC，以STING激动剂作为功能性载荷，目标是在肿瘤微环境中招募淋巴细胞，把“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而探索解决部分患者对PD-1抗体无响应的问题。

另一款被公司寄予厚望的则是JAB-BX600，作为一款EGFR-KRAS G12Di tADC，以EGFR抗体作为靶向部分，以KRAS G12D抑制剂作为载荷。按照加科思的说法，该项目希望通过精准递送和双重作用机制，克服KRAS抑制剂单药治疗中可能出现的反馈耐药。

能力的复用

小分子药企做ADC，并不是把原有业务简单加上一条生物药管线。它们真正想复用的，至少有三类能力：对细胞内靶点和信号通路的理解，对小分子结构和药化性质的掌握，以及在已有项目中积累下来的候选分子库。

有些小分子不是机制不够好，而是被给药方式限制。例如，PI3K/AKT/mTOR通路参与肿瘤细胞的生长、存活和分裂，但相关抑制剂常常面临靶点毒性、反馈通路重新激活和肿瘤特异性递送不足等问题。

ADC提供的则是另一种能力：把原本因为全身暴露、剂量受限而难以充分发挥的小分子，尽可能集中送到肿瘤组织里。和黄医药选择的路径，就是把这类小分子抑制剂放进抗体靶向递送框架。

和黄医药的ATTC平台，区别于传统以细胞毒素为载荷的ADC，核心是把单克隆抗体与专利靶向小分子抑制剂连接起来，形成“抗体定位+小分子通路抑制”的双重机制。

从机制上看，和黄医药是在尝试回答另一个问题：能不能把一个已经知道“该打哪里”的小分子，送到更合适的地方？

加科思的逻辑又不同一些，其技术逻辑是以STING激动剂为Payload的iADC。

这得益于加科思长期在肿瘤通路、先天免疫领域的靶点生物学积累，以及在KRAS、SHP2等难成药靶点打磨多年的小分子药化能力——能够从头设计、筛选理化性质适配偶联的STING激动剂，再结合iADC模块化递送平台，把免疫刺激小分子精准送到肿瘤内部。从公司布局来看，也主要集中在KRAS等布局已久的领域。

还有部分小分子药企的优势，是把多个小分子机制组合成一个新的递送方案。

比如英派药业，核心标签是“合成致死”领头羊。公司已经建立覆盖PARP1/2、WEE1、PKMYT1/WEE1等靶点的小分子抑制剂管线。但在此基础上，公司开始搭建双载荷ADC平台。

其代表项目IMP32是一款靶向CEACAM5的TOP1i+ATRi双载荷ADC。TOP1抑制剂负责制造DNA损伤，ATR抑制剂则干预损伤修复。核心并非“多装一个载荷”，而是把英派药业已经熟悉的合成致死逻辑，搬进了ADC的精准递送框架。

从这个角度出发，英派药业未来不止是拥有一个双载荷项目。如果载荷库可以持续扩充，连接子可以模块化匹配，抗体又可以根据靶点快速替换，那么ADC就不再是一条单一管线，而更像一套可以不断组合的工具箱。

本质上，小分子药企跨界，所倚仗的也并非“也会做ADC”，而是手里已经有一部分ADC最稀缺的东西：可被验证的小分子机制、可持续迭代的化合物库，以及对细胞内生物学的理解。

崭露头角之后

未来，我们可能会看到越来越多的小分子药企，涌入偶联药物赛道。

过去几年，ADC最先被验证的是“抗体+细胞毒性载荷”的组合价值。

抗体负责找到肿瘤细胞，连接子负责控制释放，载荷负责完成杀伤。这个看起来清晰的分工，把传统化疗的杀伤力和抗体的靶向能力放在了同一个分子里，也把ADC推成了全球肿瘤药物研发最活跃的方向之一。

但赛道越热，背后的问题也愈发集中凸显。

截至2025年末，行业统计口径下全球ADC及其他抗体偶联药物管线已超过2000项。数量激增的同时，同质化问题也越来越严重。

靶点高度扎堆于HER2、TROP2、EGFR、B7-H3、CLDN18.2等已经被验证的抗原上；载荷则大量集中在微管抑制剂和TOP1抑制剂。热门靶点能降低成药风险，成熟载荷能降低开发不确定性，但当越来越多管线使用相似的抗体、连接子和载荷，仅靠临床速度，已经很难拉开真正的临床差异化优势。

更重要的是，耐药问题也开始变得具体。

如果肿瘤细胞通过降低抗原表达、改变载荷作用靶点、激活药物外排泵，或者改变内吞和溶酶体处理路径，逃过一种载荷的攻击，那么“一个抗体+一个载荷”的经典ADC，便会再度陷入疗效与治疗窗口难以兼顾的困境。

于是我们看到，ADC的下一轮竞争开始从靶点外延到载荷、连接子和偶联方式。MNC的布局已经释放出明确信号。

2026年4月，礼来以最高3亿美元现金收购临床前公司CrossBridge Bio。其核心候选药物CBB-120是一款靶向TROP2、同时搭载TOP1抑制剂和ATR抑制剂的双载荷ADC，预计于2026年提交IND。两种机制一边制造DNA损伤，一边切断肿瘤细胞修复损伤的路径，目标是提高治疗指数、延长疗效，并抬高耐药门槛。

2026年7月，诺华宣布以11亿美元首付款、最高4亿美元里程碑付款收购英国Myricx Bio。Myricx的核心并不是一个普通的热门靶点项目，而是N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）载荷平台。诺华称，该平台具有区别于TOP1抑制剂和微管抑制剂的作用机制，临床前数据显示其在包括TOP1耐药模型在内的多个实体瘤模型中具备活性；其两项领先资产分别指向B7-H3和HER2。

这些案例共同说明，ADC的竞争正在换赛道：从“谁能找到一个好靶点”，走向“谁能把一个小分子机制，稳定、精准、可重复地送进肿瘤细胞”。这也是小分子药企开始进入ADC的背景，毕竟它们有沉淀多年的小分子药物研发体系优势。

当然，优势并不等于确定性。

小分子能否在偶联后保留活性，抗体能否完成有效内吞，连接子能否在血液中足够稳定、在细胞内及时释放，DAR和药代动力学能否被控制，最终都要经过临床验证。

毕竟，偶联药物的研发，从来不是把三个好部件简单拼在一起，而是更像一场高度耦合的系统工程：抗体决定去哪里，连接子把控激活时机，载荷则决定激活之后能打出多大伤害。

期待国内药企，能够持续带来惊艳表现。

本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。